El programa gira en torno a dos amigos, Nick (versión ficticia de Kroll) y Andrew (versión ficticia de Goldberg) quienes protagonizan la serie, junto con sus amistades Jessi, Jay y Missy, que acompañan a los personajes principales en los distintos episodios de la trama. La historia se basa en las vivencias reales que tuvieron sus creadores durante las etapas de la pubertad y la adolescencia. Los cambios corporales, de pensamiento o de estado de ánimo son interpretados por los llamados Monstruos Hormonales. La serie hace un enfoque en el desarrollo corporal y sexual que vive el ser humano durante ese periodo de su vida, por lo que es habitual que los episodios se enfoquen en distintos sucesos de la vida humana, desde la atracción sexual hasta la menstruación.6​ Además suele ser habitual la aparición de otro tipo referencias humorísticas a situaciones políticas, sociales, familiares o culturales, de manera similar a series como South Park o Padre de familia.